Пористость Кремнезём Античастицы (MSN) стали основным носителем в системах контролируемого высвобождения лекарственных веществ благодаря таким преимуществам, как регулируемый размер пор, большая удельная поверхность и хорошие свойства. Биосовместимость В данной статье рассматриваются характеристики, механизм загрузки лекарств, механизм контролируемого высвобождения лекарств, целенаправленная функция и перспективы применения МСН; конкретное содержание приведено ниже:

1. Основные характеристики и преимущества MSN

1.1 Структура и синтез

В 1992 году Кресдж и соавторы впервые сообщили о мезопористых молекулярных ситах типа MCM-41. Природа С тех пор MSN постепенно развивалась. При её синтезе в качестве шаблонов используются органические молекулы (поверхностно-активные вещества или амфифильные блок-полимеры), которые взаимодействуют с неорганическими источниками кремния, образуя упорядоченные агрегаты. После удаления шаблонов путём прокаливания или экстракции растворителем получается пористая кремнезёмная структура. Подбирая различные шаблоны и методы синтеза, можно получать MSN с различными структурными характеристиками (например, размером пор, морфологией пор).

1.2 Основные преимущества

• Физико-химические свойства Размер мезопористых пор может плавно регулироваться в диапазоне от 2 до 50 нм, при этом удельная поверхность превышает 900 м²/г, а удельный объём пор — 0,9 см³/г. Каркас обладает стабильностью, а его внутренняя и внешняя поверхности легко модифицируются, что позволяет ему загружать различные лекарственные вещества и обеспечивать их постепенное высвобождение, тем самым продлевая действие препарата.

• Биосовместимость Исследования, проведённые группой исследователей Линя, показали, что при концентрации MSN ниже 100 мкг/мл на 10⁵ клеток он не оказывает влияния на выживаемость и пролиферацию клеток; после поглощения клетками мембрана остаётся целостной, а митохондриальная активность сохраняется в норме. Эксперименты на животных продемонстрировали, что силикагель не проявляет токсичности в течение 42 дней после имплантации и может безопасно использоваться в качестве носителя лекарственных веществ.

• Внутриклеточная способность эндоцитоза Размер частиц MSN можно регулировать в диапазоне от 50 до 300 нм, что делает их подходящими для эндоцитоза нефагоцитирующих эукариотических клеток (эффективность поглощения максимальна при размере частиц около 200 нм). Эти частицы могут быстро поглощаться раковыми клетками (например, HeLa, CHO) и неканцерогенными клетками (например, астроцитами, гепатоцитами), и их присутствие в клетках становится заметным уже через 30 минут. Они обладают сильным сродством к фосфолипидам и способны поступать в клетки по путям, опосредованным клитином. Модификация некоторых функциональных групп (например, фолиевой кислоты или заряженных групп) также может повысить эффективность эндоцитоза и способствовать выходу из эндолизосом.

2. Механизм загрузки лекарств в системы доставки лекарств на основе MSN

2.1 Основные факторы, влияющие на загрузку лекарственного вещества

• Соответствие размеров пор Размер пор MSN должен быть немного больше размера молекул лекарства (размер пор/размер лекарства > 1), чтобы обеспечить эффективное адсорбирование лекарств.

• Взаимодействия Гидрогеновые связи, ионные связи, электростатические и гидрофобные взаимодействия между мезопористой поверхностью и лекарственными веществами являются основными силами, обеспечивающими адсорбцию препаратов. В то же время слабые взаимодействия между молекулами лекарственных веществ могут заполнять мезопоры, что дополнительно повышает степень загрузки лекарственными веществами.

• Удельная поверхность и удельный объем пор В пределах допустимого диапазона размеров пор, чем больше удельная поверхность, тем больше лекарственных веществ может быть адсорбировано (например, MCM-41 обладает удельной поверхностью 1157 м²/г и максимальной вместимостью для алентроновой кислоты — 139 мг/г; SBA-15 имеет удельную поверхность 719 м²/г и максимальную вместимость — 83 мг/г). Чем больше удельный объём пор, тем выше потенциал загрузки лекарственных веществ. Многократная загрузка позволяет максимально заполнить мезопоры за счёт взаимодействий между молекулами лекарства, что улучшает способность к загрузке препаратов.

2.2 Сравнение с другими системами доставки лекарств

3. Механизм контролируемого высвобождения в системах доставки лекарств на основе MSN

Высвобождение лекарственного вещества подразделяется на неконтролируемое высвобождение (неконтролируемое место и скорость высвобождения) и контролируемое высвобождение (целенаправленный контроль за высвобождением). Контролируемое высвобождение МСН в основном достигается с помощью двух следующих механизмов:

3.1 Контролируемое высвобождение на основе структурных параметров

Высвобождение лекарственного вещества контролируется путём регулирования размера пор, морфологии пор и поверхностных свойств MSN:

• Размер пор и морфология пор Чем больше размер пор, тем выше скорость высвобождения лекарственного вещества (например, MCM-41, загруженный ибупрофеном, имеет более короткий цикл высвобождения для образцов с большими размерами пор). Связность и геометрическая морфология пор влияют на эффективность высвобождения; MSN с сферическими и шестиугольными порами высвобождает лекарства быстрее, чем те, у которых поры трубчатые и червеобразные (например, антибактериальная активность RTIL-MSN против... Кишечная палочка K12 лучше подходит для образцов с шестиугольными порами.

• Модификация функционализации поверхности Силиольные группы на поверхности MSN могут быть модифицированы функциональными группами, такими как аминовые и карбоксильные, с помощью силановых связующих агентов для изменения взаимодействия с лекарственными веществами и регулирования высвобождения.

◦ Аминомодификация (метод постмодификации APS или одноступенчатый метод) может повысить скорость загрузки лекарственного вещества и продлить цикл высвобождения. Одноступенчатый метод более подходит для водорастворимых препаратов (например, БСА, аспирин), тогда как метод постмодификации APS лучше подходит для нерастворимых в воде препаратов (например, ибупрофен).

◦ Карбоксилированные MSN загружают фамотидин, достигая эффективной загрузки за счёт взаимодействий зарядов; чем больше модифицировано карбоксильных групп, тем выше способность к загрузке лекарственного вещества.

◦ Коллаген-модифицированный SBA-15 может ингибировать высвобождение лекарств (например, атенолола) и усиливать эффект пролонгированного высвобождения.

3.2 Контролируемое высвобождение на основе стимулочувствительности (система «Пропускной пункт»)

В 2003 году Линь и соавторы предложили механизм «заслонки», в котором используются химические субстанции (наночастицы, органические молекулы и др.) для блокировки пор MSN. «Заслонка» открывается под воздействием внешней стимуляции, позволяя высвобождать лекарства, что обеспечивает «нулевое высвобождение» (отсутствие высвобождения до достижения очага поражения) и снижает токсичность и побочные эффекты. Основные типы реакций включают:

• Чувствительность к pH Внедрите pH-чувствительные переключатели (например, углеродные цепи, содержащие аминогруппы) на внешнем выходе MCM-41. При низком значении pH (например, в микроокружении опухоли) аминогруппы протонируются, и электростатическое отталкивание закрывает «клапан»; при высоком значении pH аминогруппы депротонируются, и углеродные цепи агрегируются, открывая «клапан» и контролируя высвобождение лекарственного вещества.

• Чувствительность к свету Используйте золотые наночастицы, модифицированные фоточувствительными элементами (например, TUNA) (PR-AuNPs), для блокировки пор MSN. Специфический свет возбуждения (например, 365 нм) инициирует реакцию фоточувствительных элементов, открывая поры и позволяя высвобождать лекарственные вещества.

• Чувствительность к температуре Когда температура ниже нижней критической температуры растворения (НКТР), лекарственные вещества (например, ибупрофен) образуют водородные связи с МСН и оказываются запертыми; когда температура превышает НКТР (например, температура опухолевой ткани), водородные связи разрываются, высвобождая лекарственные вещества, что делает данный метод подходящим для целенаправленного высвобождения противоопухолевых препаратов.

• Чувствительность фермента Например, порозная липаза свиной печени катализирует гидролиз «пробки» (эфирной структуры) в порах МСН, что приводит к отщеплению β-ЦД и высвобождению лекарственных веществ из пор.

• Ответственность за конкурентное связывание MSN связан с супрамолекулами DB24C8. Металлические катионы конкурентно связываются с супрамолекулами, разрывая их связь с MSN, и «заслон» отпадает, освобождая лекарства.

4. Целевая функция систем доставки лекарств MSN

Функция направленной доставки позволяет повысить концентрацию лекарства в месте поражения и снизить токсичность и побочные эффекты на нормальные клетки. Основными способами достижения целенаправленной доставки с помощью MSN являются следующие три метода:

4.1 Целевая направленность лиганда

С помощью рецепторов, избыточно экспрессируемых на поверхности опухолевых клеток (например, фолатных рецепторов), лиганды (например, фолиевая кислота) модифицируются на поверхности МСН для достижения целенаправленной доставки путём рецептор-опосредованного эндоцитоза:

• Пример Розенхольм и соавторы модифицировали MSN с помощью PEI, затем присоединили флуоресцентную молекулу FITC и лиганд фолиевой кислоты. Количество эндоцитоза в раковых клетках с высокой экспрессией рецепторов фолата было более чем в 5 раз выше, чем в нормальных клетках, что позволило реализовать как целенаправленную доставку, так и функцию маркировки.

• Преимущества Подходит для различных опухолей с высокой экспрессией рецептора фолата, таких как рак яичников, рак молочной железы и рак лёгких, обладая высокой специфичностью.

4.2 Магнитная направленность

Соедините магнитные частицы с MSN (в двух формах: магнитные частицы в качестве ядра и MSN в качестве оболочки; магнитные частицы, адсорбированные на поверхности MSN), и направьте их к месту поражения с помощью внешнего магнитного поля:

• Примеры Ву и соавторы подготовили композитные частицы с Fe₃O₄ в качестве ядра и MSN в качестве оболочки; Гири и соавторы использовали суперпарамагнитные наночастицы оксида железа для запечатывания пор MSN; при этом оксид железа не только обеспечивает целенаправленность, но и выступает в роли «привратника», контролирующего высвобождение веществ. Лионг и соавторы модифицировали фосфатные группы, фолиевую кислоту и флуоресцентные молекулы на поверхности ядро-оболочной структуры, добившись одновременно целенаправленной доставки и возможности визуализации.

• Преимущества Подходит для поверхностных поражений или поражений, легко доступных для магнитных полей; эффективность целенаправленного воздействия можно регулировать с помощью силы магнитного поля.

4.3 Целенаправленная доставка с использованием квантовых точек

Квантовые точки (полупроводниковые нанокристаллы с ядро-оболочечной структурой) обладают как флуоресцентной меткой, так и потенциалом целенаправленного нацеливания:

• Характеристики Они не нарушают активность биомакромолекул, обладают единственным методом связывания и могут использоваться в качестве «линейки» для оценки размера пор MSN (если размер квантовых точек совпадает, они способны проникать в мезопоры, что можно подтвердить с помощью спектра флуоресцентного излучения).

• Применение Модифицируйте квантовые точки на поверхности магнитных MSN, объединив магнитную направленность и флуоресцентную визуализацию для достижения интеграции «направленная визуализация», что способствует доставке лекарств и контролю их эффективности.

5. Резюме и перспективы

5.1 Достижения в области исследований

MSN добился значительного прогресса в области систем контролируемого доставки лекарств: с помощью структурной настройки и чувствительности к стимулам он способен обеспечивать точное контролируемое высвобождение препаратов; благодаря сочетанию лигандов, магнитных технологий, квантовых точек и других методов достигается целенаправленная доставка; постепенно разрабатываются многофункциональные композитные системы «визуализация — целенаправленная доставка — многократно реагирующее контролируемое высвобождение» (например, маркировка квантовыми точками + магнитная целенаправленность + чувствительность к рН).

5.2 Нерешённые проблемы

• Недостаточное количество исследований in vivo Такие вопросы, как циркуляция МСН в крови, потенциальные иммунные реакции и накопление в тканях (например, в печени), пока не прояснены.

• Долгосрочная биосовместимость : Текущие исследования в основном представляют собой краткосрочные эксперименты; долгосрочная деградация и токсичность требуют дополнительной проверки.

• Расширение механизмов контролируемого высвобождения Существующие типы ответов по-прежнему необходимо усовершенствовать, чтобы адаптироваться к более разнообразным микросредам заболеваний.

5.3 Будущие направления

В будущем, благодаря разработке новых методов синтеза и оптимизации дизайна «многофункциональной интеграции» (например, добавлению способности к реакции на ферменты, чувствительности к глюкозе и т.п.), удастся устранить существующие узкие места, способствуя переходу систем доставки лекарств на основе МСН от лабораторных исследований к клиническому применению и обеспечивая более эффективные и безопасные решения для лечения заболеваний.

Источник: В оригинальной статье обобщены данные из множества исследовательских публикаций; проведён систематический обзор применения МСН в контролируемом высвобождении лекарств, охватывающий ключевые аспекты, такие как загрузка лекарств, контролируемое высвобождение, целенаправленная доставка и передовые направления.